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MRI Guided Focused Ultrasound: Towards Clinical Translation in Diffuse Intrinsic Pontine Glioma (DIPG)

Diffuse    Intrinsic    Pontine    Glioma    (DIPG)    is    a    devastating    tumour    that    occurs    predominantly    in    young    children    and    results    in    a    near    100%    fatality    rate    within    2    years    of    diagnosis.    Its    diffuse    growth    pattern    and    eloquent    location    precludes    surgical    resection.    Numerous    clinical    trials    of    chemotherapeutic    agents    have    failed    to    demonstrate    an    improvement    in    prognosis    or    survival.    Our    current    best    standard    of    care    is    radiation    therapy    which    provides    temporary    relief    of    symptoms    and    minimal    gains    in    life    expectancy.        
In    recent    years,    greater    understanding    of    the    molecular    landscape    of    DIPG    has    resulted    in    the    development    of    exciting    new    molecular    therapies    and    sophisticated    pre-clinical    models.    Drug    delivery    however,    remains    a    major    challenge    due    to    the    blood    brain    barrier    (BBB).    To    circumvent    this    obstacle,    we    propose    the    use    of    Magnetic    Resonance    Image-guided    Focused    Ultrasound    (MRgFUS)    to    transiently    open    the    BBB    without    tissue    injury.    Intravenously    administered    microbubbles    prior    to    focused    ultrasound    (FUS)    treatment    results    in    a    mechanical    interaction    between    ultrasonic    waves,    injected    microbubbles    and    the    capillary    bed    resulting    in    enhanced    permeability    and    a    window    of    opportunity    for    drug    delivery.        
Through    an    ongoing    collaboration    with    Dr    Meaghan    O’Reilly    of    the    focused    ultrasound    laboratory    at    the    Sunnybrook    Research    Institute,    we    have    successfully    demonstrated    both    the    safety    of    MRgFUS    in    the    rodent    brainstem    and    the    ability    to    concentrate    an    intravenously    administered    chemotherapy    agent    (Doxorubicin)    into    the    region    (Fig.    C-H    &    J).    We    now    wish    to    conduct    the    next    steps    required    for    the    clinical    translation    of    MRgFUS    as    a    method    of    drug    delivery    in    DIPG.    As    such,    our    aims    are    as    follows:    
Aim    1:    To    identify    clinically    available    drugs    that    target    DIPG    cell    lines.    This    will    include    identifying    agents    that    show    efficacy    as    monotherapies    as    well    as    combination    agents    that    act    in    synergy.        Aim    2:    To    demonstrate    the    efficacy    of    intravenously    administered    chemotherapeutics    when    combined    with    MRgFUS    in    the    treatment    of    pre-clinical    models    of    DIPG.        
    
Working    in    conjunction    with    the    Ontario    Institute    of    Cancer    Research,    we    will    have    access    to    several    hundred    clinically    available    drugs    which    we    will    use    to    conduct    a    high    throughput    drug    screen    on    multiple    DIPG    cell    lines.    From    this    screen,    we    will    select    effective    single    agent    therapies    as    well    as    drug    combinations    that    demonstrate    synergy.    Having    identified    the    most    effective    agents,    we    will    test    these    in    a    genetically    engineered    mouse    model    (RCAS-Tva    PDGFRA-driven    DIPG    model)    as    well    as    an    orthotopic    xenotransplantation    model    (stereotactically    injecting    SU-DIPG    VI    cells    into    the    pons    of    immunocompromised    mice).    We    will    then    quantitatively    measure    (using    mass    spectrometry)    the    delivery    of    drug(s)    to    the    tumour    in    addition    to    parameters    of    in    vivo    therapeutic    efficacy.        
By    re-evaluating    exisiting    chemotherapeutics    and    demonstrating    their    efficacy    in    combination    with    MRgFUS    delivery,    we    could    open    the    gateway    of    potential    therapeutic    options    to    children    afflicted    with    the    disease.    With    this    information    and    our    ready    access    to    a    clinical    focused    ultrasound    delivery    device    we    would    be    poised    to    offer    the    first    ever    Phase    I/II    safety    and    efficacy    trial    of    an    MRgFUS    delivered    treatment    in    DIPG.